Su patronato perteneció al caballero Veinticuatro Don Gonzalo Nuñez de Sepúlveda, quien lo adquirió en 1654. La reja de la capilla se termino en 1668 y en su remate aparecen los escudos de armas de su patrono. El interior se ilumina con una vidriera que representa El Martirio de San Pablo, obra de Arnao de Flandes, realizada hacia 1550. Una segunda vidriera situada en el lateral derecho presenta la fecha de 1789.
El retablo de esta capilla fue contratado en 1656 por el ensamblador Francisco Dionisio de Ribas, quien realizo un diseño arquitectónico, ocupándose de la realización de las esculturas Alonso Martínez. La grandiosa estructura de este retablo se articula a base de columnas salomónicas que forman dos cuerpos en horizontal y tres calles en vertical. El retablo esta presidido por una escultura de La Inmaculada Concepción, flanqueada en los laterales por otras de San José y San Pablo. En el centro del segundo cuerpo figura un monumental crucifijo de principios del siglo XVI que debió formar parte del anterior retablo de la capilla, siendo aprovechado en este. En los laterales figuran esculturas de San Gonzalo y San Antonio de Padua.
En el muro izquierdo de la capilla aparece una losa sepulcral realizada en mármol, con inscripciones y el escudo de armas de los Sepúlvedas, que fue diseñada por el pintor Juan de Valdés Leal en 1664. En el muro derecho se dispone el sepulcro de mármol del Cardenal D. Francisco Javier Cienfuegos y Jovellanos, obra de estilo neogótico realizada en 1881 con diseño de Manuel Portillo, siendo labrado por los talleres Barrado.
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